Un antibiotique synthétique pourrait être efficace contre un médicament

Des décennies de travail mené par une série d'enquêteurs de Duke ont abouti à un nouveau médicament, à des brevets et à la création d'une start-up

DURHAM, Caroline du Nord – Un voyage scientifique en cours depuis des décennies à l'Université Duke a permis de trouver une nouvelle stratégie antibiotique pour vaincre les bactéries à Gram négatif comme Salmonella, Pseudomonas et E. coli, responsables de nombreuses infections des voies urinaires (IVU). La molécule synthétique agit rapidement et est durable lors des tests sur les animaux.

Il agit en interférant avec la capacité d'une bactérie à fabriquer sa couche lipidique externe, sa peau, pour ainsi dire.

"Si vous perturbez la synthèse de la membrane externe bactérienne, les bactéries ne peuvent pas survivre sans elle", a déclaré le chercheur principal Pei Zhou, professeur de biochimie à la Duke School of Medicine. "Notre composé est très bon et très puissant."

Le composé, appelé LPC-233, est une petite molécule qui s'est avérée efficace pour détruire la biosynthèse des lipides de la membrane externe de chaque bactérie à Gram négatif contre laquelle elle a été testée. Les co-auteurs de l'Université de Lille en France l'ont testé sur une collection de 285 souches bactériennes, dont certaines étaient très résistantes aux antibiotiques commerciaux, et il les a toutes tuées.

Et ça marche vite. "Le LPC-233 peut réduire la viabilité bactérienne de 100 000 fois en quatre heures", a déclaré Zhou.

Le composé est également suffisamment tenace pour survivre jusqu’aux voies urinaires après administration orale, ce qui peut en faire un outil essentiel contre les infections tenaces des voies urinaires (IVU).

Les tests effectués à des concentrations élevées du composé ont montré « des taux extrêmement faibles de mutations de résistance spontanées chez ces bactéries », selon un article décrivant les résultats, paru le 9 août dans Science Translational Medicine.

Dans les études animales, le composé a donné de bons résultats lorsqu'il était administré par voie orale et intraveineuse ou injecté dans l'abdomen. Dans une expérience, des souris ayant reçu ce qui aurait dû être une dose mortelle de bactéries multirésistantes ont été sauvées par le nouveau composé.

La recherche de ce composé a duré des décennies en raison de la spécificité et de la sécurité requises de la molécule synthétique.

Zhou remercie son défunt collègue, l'ancien président de Duke Biochemistry, Christian Raetz, d'avoir lancé la recherche il y a plusieurs décennies. « Il a passé toute sa carrière à travailler sur cette voie », a déclaré Zhou. « Dr. Raetz a proposé un modèle conceptuel pour cette voie dans les années 1980, et il lui a fallu plus de deux décennies pour identifier tous les acteurs », a déclaré Zhou.

La cible du nouveau médicament est une enzyme appelée LpxC qui est la deuxième enzyme de la « voie Raetz » et qui est essentielle à la fabrication des lipides de la membrane externe des bactéries à Gram négatif.

Raetz a rejoint Duke en tant que président du département de biochimie en 1993 après que ses travaux sur cette voie chez Merck & Co. n'aient pas réussi à produire un candidat clinique retenu. L'antibiotique Merck a fonctionné, mais uniquement contre E. coli, il n'était donc pas commercialement viable et la société pharmaceutique l'a abandonné.

"Il m'a en fait recruté à Duke pour travailler sur cette enzyme, initialement uniquement du point de vue de la biologie structurale", a déclaré Zhou, arrivé chez Duke en 2001.

Zhou et Raetz avaient résolu la structure de l'enzyme LpxC et révélé les détails moléculaires de quelques inhibiteurs potentiels. "Nous avons réalisé que nous pouvions modifier le composé pour le rendre meilleur", a déclaré Zhou. Depuis lors, Zhou travaille avec son collègue, Eric Toone, professeur de chimie à Duke, pour fabriquer des inhibiteurs de LpxC plus puissants.

Le premier essai humain sur les inhibiteurs de la LpxC avait échoué en raison de leur toxicité cardiovasculaire. L'objectif des travaux ultérieurs du groupe Duke était d'éviter les effets cardiovasculaires tout en maintenant la puissance du composé.

Ils ont travaillé sur plus de 200 versions différentes de l’inhibiteur enzymatique, toujours à la recherche d’une meilleure sécurité et d’une plus grande puissance. D’autres composés ont fonctionné à des degrés divers, mais le composé numéro 233 a été le gagnant.

Le LPC-233 s'adapte à un point de liaison sur l'enzyme LpxC et l'empêche de faire son travail. "Cela permet d'inhiber la formation de lipides", a déclaré Zhou. "Nous brouilleons le système."